文｜醫(yī)曜

(相關(guān)資料圖)

股價(jià)閃崩讓創(chuàng)新藥再次成為市場關(guān)注焦點(diǎn)。先有康寧杰瑞 5 個(gè)交易日股價(jià)暴跌 40%，后有美國 Rain Oncology 公司股價(jià)一夜暴跌 87%，臨床試驗(yàn)未達(dá)預(yù)期是造成兩家公司股價(jià)閃崩的核心誘因。

不過，與 Rain 臨床試驗(yàn)失敗不同，康寧杰瑞則是因?yàn)?KN046 三期臨床試驗(yàn)（KN046-301）的 OS（總生存期）暫未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，因此未能成功完成揭盲。沒有能夠如期揭盲固然會(huì)影響公司的價(jià)值，但延期揭盲并不等于失敗，KN046 在進(jìn)一步收集患者數(shù)據(jù)后，依然有望達(dá)到最終的 OS 終點(diǎn)。

通過近期發(fā)生的兩次閃崩，給投資者留下了一系列復(fù)雜課題：究竟應(yīng)該如何看待不確定性如此之高的創(chuàng)新藥？對(duì)于康寧杰瑞而言，這次揭盲失敗又有怎樣的影響呢？

01 為何沒有達(dá)到預(yù)期？

首先，我們必須先搞清楚 KN046-301 試驗(yàn)對(duì)于康寧杰瑞的意義。

康寧杰瑞是一家名副其實(shí)的創(chuàng)新藥公司，在此之前，康寧杰瑞已經(jīng)有一款 PD-L1 抑制劑上市，是全球首款上市的皮下注射方式給藥的 PD-L1 抑制劑，大幅提升了患者的用藥依從性。目前，公司旗下有多款頗具潛力的在研管線，而 KN046 正是最接近上市的那款。KN046-301 試驗(yàn)正是決定 KN046 能否順利上市的關(guān)鍵試驗(yàn)，也是近期資本市場所關(guān)注的焦點(diǎn)。

圖：康寧杰瑞產(chǎn)品管線，來源：公司演示資料

如此重要的一次關(guān)鍵試驗(yàn)未達(dá)預(yù)期，其實(shí)存在很多值得復(fù)盤和總結(jié)的東西。在我們看來，KN046-301 試驗(yàn)的失敗并非療效不行，而是試驗(yàn)設(shè)計(jì)層面存在疏漏。為何這樣說呢？因?yàn)?KN046 進(jìn)行的鱗狀 NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）三期臨床試驗(yàn)雖然表明對(duì)標(biāo)的是安慰劑，但實(shí)際上對(duì)標(biāo)的則是 PD-1 抑制劑，從而增加了試驗(yàn)的難度。

KN046-301 試驗(yàn)中，康寧杰瑞的對(duì)照組為 " 安慰劑 + 化療 "，試驗(yàn)組本應(yīng)有較為明顯的數(shù)據(jù)。然而，這樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)則忽略了患者的求生本能。如果對(duì)照組的患者病情惡化，那么他們肯定會(huì)采取更多后續(xù)療法治療疾病，而 PD-1 抑制劑正是 NSCLC 的對(duì)應(yīng)療法之一，因此對(duì)照組患者很可能在療效不足的情況下去使用 PD-1 抑制劑救命。

這也是意味著，KN046 試驗(yàn)組的對(duì)照對(duì)象從 " 安慰劑 + 化療 " 變成了 "PD-1+ 化療 "，由于 PD-1 抑制劑對(duì)于鱗狀 NSCLC 患者而言本就有很好的療效，因此才會(huì)出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組 OS 并未出現(xiàn)顯著差異的情況。

揭盲失敗并不因?yàn)榀熜Р蛔悖呛雎粤伺R床試驗(yàn)可能存在的客觀問題。

02 不得不做的 " 頭對(duì)頭試驗(yàn) "

盡管 KN046-301 試驗(yàn)未達(dá)預(yù)期，這卻并不會(huì)對(duì) KN046 的商業(yè)化造成太多影響。因?yàn)?KN046-301 試驗(yàn)本就是一項(xiàng)象征意義大于商業(yè)實(shí)質(zhì)的試驗(yàn)。

從目前公布的靜態(tài)數(shù)據(jù)對(duì)比看，在鱗狀 NSCLC 這一適應(yīng)癥上，KN046 并沒有絕對(duì)的療效優(yōu)勢(shì)。在 K 藥、百澤安、達(dá)伯舒等多款 PD-1 抑制劑已經(jīng)獲批鱗狀 NSCLC 的一線療法的情況下，即使 KN046 成功獲批這一適應(yīng)癥，但如果沒有直接的頭對(duì)頭試驗(yàn)，又怎會(huì)說服醫(yī)生不用更加成熟的 PD-1 抑制劑，而改用 KN046 呢？

圖：NSCLC 適應(yīng)癥療效對(duì)比，來源：公司演示資料

沒有頭對(duì)頭試驗(yàn)，KN046 只能作為 PD-1 抑制劑的補(bǔ)充療法，商業(yè)化前景將被嚴(yán)重限制。也就是說，KN046 如果想在鱗狀 NSCLC 上有所作為，那么與 PD-1 抑制劑的頭對(duì)頭試驗(yàn)就是一個(gè)不得不做的試驗(yàn)，它必須向市場證明 KN046 的療效要明顯優(yōu)于 PD-1 抑制劑才行。

在沒有完成與 PD-1 抑制劑的頭對(duì)頭試驗(yàn)之前，KN046 實(shí)則并不會(huì)貢獻(xiàn)太多的營收，其核心意義更多在于戰(zhàn)略層面和投資者信心層面。這也是為何康寧杰瑞制藥準(zhǔn)備在今年下半年開展與 PD-1 抑制劑頭對(duì)頭試驗(yàn)的原因。

圖：康寧杰瑞 2023 年重要里程碑和催化劑，來源：公司演示資料

KN046-301 試驗(yàn)揭盲失敗只推遲了這款藥物的上市時(shí)間，并不會(huì)影響 KN046 的核心價(jià)值，與 PD-1 抑制劑的頭對(duì)頭試驗(yàn)才是決定這款藥物在鱗狀 NSCLC 適應(yīng)癥天花板的關(guān)鍵。

03 雙抗藥物核心邏輯

2021 年 FDA 發(fā)布了《雙特異性抗體研發(fā)指南》，明確強(qiáng)調(diào)了雙抗藥物在臨床研究時(shí)要明確對(duì)比單抗的療效與安全性。這也揭示了雙抗藥物的核心價(jià)值在于，進(jìn)一步提升單抗藥物的藥效或提升安全性。

KN046 是一款 PD-L1/CTLA-4 的雙抗藥物，擁有 PD-1 和 CTLA-4 兩個(gè)靶點(diǎn)。又因?yàn)?PD-1 抑制劑是一種十分成熟的藥物，因此 PD-L1/CTLA-4 雙抗藥物的核心價(jià)值就是如何占據(jù) PD-1 所無法觸及的市場。

縱觀全球市場，共有 9 款雙抗藥物獲批，且已經(jīng)有一款 PD-L1/CTLA-4 雙抗藥物上市，它就是康方生物的卡度尼利單抗。通過對(duì)標(biāo)卡度尼利單抗，無疑會(huì)幫助投資者更加理解 KN046 的價(jià)值。

卡度尼利單抗獲批的適應(yīng)癥為宮頸癌。在獲批之前，康方生物曾公布與 PD-1 單藥、PD-1 和 CTLA-4 聯(lián)用方案的靜態(tài)對(duì)比數(shù)據(jù)，卡度尼利單抗均顯示出更勝一籌的數(shù)據(jù)。可見產(chǎn)品獲批的關(guān)鍵還是在于療效，想要獲得市場的認(rèn)可就必須展示出強(qiáng)于 PD-1 單藥和聯(lián)用療法的數(shù)據(jù)。

圖：卡度尼利單抗療效對(duì)比，來源：公司演示資料

PD-1 抑制劑雖然療效不俗，但卻存在一個(gè)典型的缺陷，那就是應(yīng)答率不高。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，PD-1 抑制劑作為單藥使用對(duì)實(shí)瘤的整體應(yīng)答率僅為 15%-20%，對(duì)于 PD-L1 低表達(dá)的患者而言，就只能使用化療等傳統(tǒng)且低效手段維系治療，因此 PD-1 聯(lián)用方案也成為業(yè)界探尋的焦點(diǎn)。與普通聯(lián)用方案相比，雙抗藥物能夠明顯提升響應(yīng)率，同時(shí)安全性更高。

基于此，我們可以將 KN046 的核心價(jià)值定義為：彌補(bǔ) PD-1 抑制劑的遺憾，同時(shí)降低聯(lián)用療法的不良率。

04 胰腺癌才是 KN046 的關(guān)鍵

即使 KN046 的鱗狀 NSCLC 適應(yīng)癥能夠如期獲批，它也很難成為爆款，其意義更多存在于戰(zhàn)略層面。

對(duì)于投資者而言，KN046 最值得押注的并不是鱗狀 NSCLC 適應(yīng)癥，而是 KN046 具備治療胸腺癌、胰腺癌、三陰乳腺癌等對(duì) PD-1 單藥無應(yīng)答的癌癥的潛力。如果 KN046 能夠拿下這些適應(yīng)癥，是會(huì)讓康寧杰瑞投資價(jià)值得到顯著提升的。

圖：KN046 臨床結(jié)果，來源：公司演示資料

目前，KN046 競爭力最強(qiáng)的適應(yīng)癥是胰腺癌，康寧杰瑞已經(jīng)完成臨床 3 期患者招募，如果后續(xù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)不錯(cuò)，那么 KN046 有望成為胰腺癌市場的潛力明星藥物。

胰腺癌是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的 " 癌中之王 "，其中約 90% 的胰腺癌為胰腺導(dǎo)管腺癌 ( PDAC ) ，具有發(fā)現(xiàn)難、進(jìn)展快、致死率高的特點(diǎn)。由于 PD-1 抑制劑對(duì)于胰腺癌無應(yīng)答，因此目前胰腺癌主要以化療方案為主，二線療法僅有伊立替康脂質(zhì)體（易安達(dá)）。

根據(jù) 2022 年 9 月歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)，在一項(xiàng)易安達(dá)的對(duì)照試驗(yàn)中，共納入了 298 例一線治療失敗患者，達(dá)到了主要終點(diǎn)，治療組的中位總生存期為 7.39 個(gè)月，對(duì)照組僅為 4.99 個(gè)月，治療組和對(duì)照組的中位無進(jìn)展生存期 ( mPFS ) 分別為 4.21 個(gè)月和 1.48 個(gè)月。盡管易安達(dá)作為二線療法發(fā)揮了一定作用，但顯然晚期胰腺癌依然存在極大的醫(yī)療缺口。

這意味著，在胰腺癌臨床中將不會(huì)出現(xiàn)如 KN046-301 中存在的強(qiáng)大后線療法干擾的問題。如果 KN046 能夠拿下胰腺癌，那么有望成為這一適應(yīng)癥的核心療法，無疑具備更大的市場價(jià)值，將成為決定公司營收天花板的關(guān)鍵。

05 比揭盲失敗更可怕的是喪失信心

對(duì)于康寧杰瑞而言，KN046 揭盲成功與否其實(shí)并沒有那么重要，并不存在像 Rain 公司臨床失敗遭遇價(jià)值毀滅的情況。即便如期上市，后續(xù)的跟進(jìn)試驗(yàn)也是必須要做的，究其根本真正的規(guī)模性營收只有在療效得到權(quán)威認(rèn)可之后才能實(shí)現(xiàn)。

在上述分析基礎(chǔ)上，不難得出這樣的結(jié)論：KN046-301 揭盲失敗對(duì)公司造成的影響其實(shí)遠(yuǎn)沒有股價(jià)表現(xiàn)出的那樣劇烈。既然如此，為何很多投資者依然選擇拋售康寧杰瑞的股票呢？這背后或許存在更多 " 研發(fā) " 之外的因素。

在康寧杰瑞發(fā)布揭盲失敗公告的前一天，公司股價(jià)就已經(jīng)暴跌 18%，成交額高達(dá) 4.15 億港元。大多數(shù)投資者一臉懵逼的時(shí)候，就已經(jīng)有 " 先知先覺 " 的資金提前跑路拋售股票。不對(duì)等的信息差放大了投資者的恐慌，進(jìn)一步打垮了投資者的信心。

比揭盲失敗更可怕的是信心的喪失。培養(yǎng)一個(gè)深度信賴公司的忠實(shí)投資者，不僅需要長時(shí)間的認(rèn)同，更需要基于公司大量的研究。對(duì)于這樣的忠實(shí)投資者，需要的是長期的交流與溝通，如果沒有人把投資者當(dāng)回事，那么投資者必然只能選擇傷心的離開。