文｜氨基觀察

(相關資料圖)

在技術大航海時代，冒險需要真正的硬實力，因為爭斗只會持續(xù)升級。

眾多藥企圍繞 IL-17 靶點開展的爭奪，是最好例子之一。

鑒于諾華 Cosentyx 等先行者們的成功，該領域的后來者們在加速入局，創(chuàng)新藥、生物類似藥輪番發(fā)起沖擊。

僅在國內，布局企業(yè)已超過 10 家。智翔金泰和恒瑞醫(yī)藥 IL-17A 單抗先后申請上市，博銳醫(yī)藥生物類似藥也在加速推進。

白熱化的競爭，加速了 IL-17A 靶點的進化過程。

放眼全球，除了追隨前輩的腳步，不少企業(yè)圍繞降低成本、突破療效等方面展開攻堅，希望通過 " 技術升級 " 的方式占據一席之地。

當然，老牌勁旅也沒有放棄 " 抵抗 "，而是通過不斷擴大適應癥等方式來捍衛(wèi)市場。就在 6 月 2 日，諾華 的 Cosentyx 治療化膿性汗腺炎這一新適應癥，獲得歐盟委員會批準上市。

但與此同時，在投入大幅增加、版圖迅速擴張后，更多藥企或許也需要理性思考回報的問題。

如果在規(guī)定的時間窗口內沒有完成規(guī)定動作，那么面臨的或許是將自身置于險境的局面。

百億市場的前浪與后浪

白細胞介素 -17（IL-17）來源于輔助性 T 細胞 17（Th17），包括 6 種不同蛋白序列（IL-17A 到 F），們在宿主免疫防御和慢性炎癥疾病中起著重要的作用。

其中，IL-17A、IL-17E 和 IL-17F 是重要的促炎因子。例如，IL-17A 在患有斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關節(jié)炎等自身免疫性疾病的患者體內大量表達。

鑒于清晰的發(fā)病機制，以及所對應適應癥的廣闊前景，IL-17A 靶點一直是研發(fā)熱門。

2015 年，諾華的 Cosentyx（司庫奇尤單抗）拔得頭籌，成為全球第一個上市的 IL-17A 單抗。

在上市后，Cosentyx 適應癥不斷擴充，當前治療范圍包括銀屑病關節(jié)炎、斑塊型銀屑病、強直性脊柱炎、放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎以及附著點相關關節(jié)炎。

雖然 IL-17A 單抗適用的自身免疫疾病可選藥物眾多，但在個別適應癥領域因為更好的治療效果，IL-17A 單抗依然脫穎而出。

例如在銀屑病方面，IL-17A 抗體的治療效果，要比阿達木單抗等藥物更為出色。這也推高了 IL-17A 單抗的市場天花板。

2022 年，諾華 Cosentyx 以 47.88 億美元登頂首位，是諾華最暢銷的藥物。

但在 IL-17A 抗體領域，Cosentyx 已遭遇挑戰(zhàn)。繼去年第四季度收入下降 9% 之后，Cosentyx 今年第一季度的銷售額再度下降 4%。核心在于競爭者的猛烈沖擊。

禮來 Taltz（伊奇珠單抗）一直都緊隨其后。通過頭對頭證明自己優(yōu)于 Humira（阿達木單抗，TNF- α 抑制劑）的方式，Taltz 上市后高歌猛進，在 2022 年的銷售額 24.82 億美元。

除了 Taltz，Bimzelx（比吉利珠單抗）等后來者們，也在向 Cosentyx 所處的百億市場發(fā)起攻擊。

紛至沓來的國內跟隨者們

眾多后浪們，自然包括來自國內的選手。

當前，已有超過 10 家公司在 IL-17 靶點布局，走的最快的是智翔金泰和恒瑞醫(yī)藥。

智翔金泰研發(fā)的藥物，是重組全人源抗 IL-17A 單克隆抗體賽立奇（GR1501 注射液）。目前，GR1501 治療中重度斑塊狀銀屑病適應癥已于 2023 年 3 月提交新藥上市申請。

根據公司此前公布 52 周長期療效數據：

試驗組采用 GR1501 注射液 200mg Q4W 維持治療，第 52 周達到 PASI75 的受試者比例為 96.5%。

PASI75 應答率是衡量銀屑病治療效果的通用標準，指銀屑病皮損面積與嚴重性評分下降 75% 的受試者比例。數值越高，說明治療效果越好。

從公開數據看，GR1501 注射液對銀屑病有著良好的治療效果。當然，由于 GR1501 注射液的對照組為安慰劑，因此效果是否優(yōu)于市面其它藥物不得而知。

但即便如此，GR1501 注射液已經成為造富神器。目前，智翔金泰僅 GR1501 注射液一款管線進入擬上市階段，但科創(chuàng)板上市擬發(fā)行估值已經超過 100 億。

緊隨智翔金泰的是恒瑞醫(yī)藥。

恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗注射液（SHR — 1314）治療中重度斑塊狀銀屑病的成人患者的Ⅲ期臨床結果于今年 2 月公布，并且在今年 4 月份申請上市。

此外，康方生物、三生國健、君實生物、華海藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥等多家企業(yè)的 IL-17A 單抗研發(fā)，也在加速推進中。

由于 Cosentyx 專利保護將在 2025 年 -2026 年到期，因此生物類似藥的發(fā)展進入快車道。比如，博銳生物的 BR201 注射液就是 Cosentyx 的生物類似藥，并在 5 月 25 日獲批臨床。

顯而易見的是，雖然當前國內的 IL-17A 單抗還處于被進口藥物壟斷的局面，但國產替代節(jié)點已經不遠。

百花齊放的創(chuàng)新升維戰(zhàn)

當然，全球 IL-17A 靶點爭奪戰(zhàn)中，除了追隨前輩的腳步，還有不少企業(yè)選擇了技術迭代，圍繞降低成本、突破療效等方面展開攻堅。

小分子抑制劑就是一個方向。如先聲藥業(yè)的 SIM0335，主要活性化學成分為賽克乳香酸，能夠影響人體內脂肪酸的合成，從而抑制 Th17 細胞分化，減少 IL-17A 的表達量，目前已進入臨床Ⅱ期。

與單克隆抗體相比，小分子抑制劑可以口服給藥，患者的依從性更好，并且產業(yè)化成本也更低，若能夠脫穎而出必然具備一定競爭力。

不過，最核心的是療效的提升，這也是全球藥企聚焦的核心方向。

比如，AbbVie 就圍繞腫瘤壞死因子（TNF- α）靶點，開發(fā)了 IL-17/TNF- α 雙抗 Remtolumab。

在自身性免疫疾病中腫瘤壞死因子（TNF- α）也高度表達，并且具有強效炎性，所以 IL-17/TNF- α 雙特異性抗體被認為比 IL-17 單抗具有更好的療效。

遺憾的事，雖然在臨床前的試驗中確實超過單一因子抑制劑，但在Ⅱ期臨床試驗中，Remtolumab 對銀屑病關節(jié)炎患者療效與單抗沒有顯著差異。

但藥企的嘗試并未結束，分子量更小、更具親和力的雙特異性的融合蛋白被寄予厚望。如創(chuàng)響生物和瑞典 Affibody 聯合開發(fā)的 Izokibep。

Izokibep 可以有效靶向 IL-17A 和血清白蛋白，分子量只有 18.6 kDa，是普通抗體藥物的 1/8，對 IL-17A 的表觀親和力是典型抗體的 1000 倍。

據Ⅱ期臨床數據顯示，接受 80mg 和 40mg izokibep 的患者達到首要終點的反應率分別為 52% 和 48%，遠高于對照組 ( 13% ) 。

目前，Izokibep 以銀屑病關節(jié)炎為適應癥的研究已經進入Ⅲ期臨床階段。

這些不同的研發(fā)方向無一不證明了，IL-17A 靶點的競爭越來越激烈。

這之中，不乏堅守地位的老牌藥物，也不少緊隨其后的仿制產品，更不缺創(chuàng)新高效的新型療法。任何一家藥企，想要在這場斗爭中獲得一席之地，必須要 " 亮劍 " 了。